2022年，来自美国麻省理工学院Angelina M. Bilate 和Hidde L. Ploegh研究组在Science上发表题为A conserved Bacteroidetes antigen induces anti-inflammatory intestinal T lymphocytes的文章，发现一类细菌抗原是诱导CD4+IELs的关键性因素。
首先，作者选择性培养小鼠肠道菌群，并且发现，与BBE细菌培养板成活菌和SBA培养板成活菌共培养的T细胞发生大量增殖。作者再通过16S核糖体RNA测序发现，促成T细胞增殖的菌群成分是来源于Parabacteroides属的Parabacteroides goldsteinii。接下来，作者通过将细菌提取物预刺激后的转输入小鼠体内，发现P. goldsteinii预刺激的小鼠淋巴结中T细胞大量增殖，而同属的 P. distasonis 并没有类似现象。这说明P. goldsteinii在体内可以诱导原初T细胞分化为CD4+IELs。接下来，作者研究在含有多克隆T细胞群的野生型小鼠体内，P. goldsteinii是否可以诱导CD4+IELs发育分化。作者将P. goldsteinii裂解液分组提取，试图鉴定潜在的T细胞受体配基。通过LC-MS/MS分析识别了33种蛋白质，其中丰度最高的15种用大肠杆菌体系进行表达，并且通过b-N-acetylhexosaminidase进行筛选识别。作者发现，P. goldsteinii的YKGSRVWLN b-hex表位是T细胞受体的天然配基。而通过BlastP 和 Jackhmmer 联合分析，发现T细胞受体所识别的抗原很可能范围还包含Bacteroidetes 门成员。基于这一猜测，作者确定同样可以编码一组b-hex表位的B. vulgatus 也可以诱导CD4+IELs的扩增和发育。再下来，作者研究b-hex表位参与诱导CD4+T淋巴细胞这一现象是否具有普适性。作者构建了P. goldsteinii b-hex–MHCII 多聚体，并发现，在小鼠淋巴结和小肠表皮细胞中，与对照细胞相比，b-hex特异性细胞可以被明显识别，且在Treg高度富集的CD25+CD4+细胞中占到4%。另外，在上皮细胞中，40%的b-hex阳性细胞为CD4IELs。所以，对于pTreg和CD4+IELs细胞来说，P. goldsteinii b-hex表位均为天然且重要的T细胞受体配基。P. goldsteinii 富集的肠道菌群可以促进菌群特异性IELs分化。最后，作者通过单细胞测序等方法，分析菌群特异性IELs的转录特征。作者发现，b-hex特异性IELs与正常IELs转录谱比较类似，这也显示了b-hex可以代表一类CD4+T细胞获得IELs表型的情况。IELs可以表达IFNg和granzyme B，并通过表达IL-10来调节肠道炎症。作者还研究了b-hex的抗炎作用，发现肠道共生菌抗原诱导的b-hex特异性T细胞所扩增和分化的CD4IELs可以有效抑制肠道炎症，保护肠道。综上所述，作者发现Bacteroidetes门所表达的进化保守酶类b-hex可以驱动CD4IEL分化。在小鼠肠炎模型中，b-hex特异性淋巴细胞具有抑制炎症、保护肠道的作用。而且，单单一个T细胞亚类就可以识别一系列共生菌，并且在肠道黏膜处调控免疫响应。https://doi.org/10.1126/science.abg5645
